Ein Vitamin mit Geschichte – Einsatz von Vitamin C in der Therapie solider Tumoren –

Eine sinnvolle Therapie zur Verbesserung der Lebensqualität

F.Douwes, F. Migeod, C. Vollbracht und A. Wartenberg

Journal für orthomolekulare Medizin, Heft 3/01, S. 237-254

 

I. Ein Vitamin mit Geschichte

Nicht nur therapeutisch, sondern auch historisch gesehen zählt Vitamin C zu den interessantesten Vitaminen. Berichte über Skorbutepidemien während Schiffsexpeditionen, Entdeckungsfahrten und kriegerischen Auseinandersetzungen liegen seit dem Mittelalter vor. Im 16. Jahrhundert erkannte man langsam, dass das Auftreten dieser Erkrankung durch den Verzehr von Zitrusfrüchten und Frischgemüse verhindert werden konnte. Es dauerte jedoch über 2 Jahrhunderte, bis sich diese Erkenntnis durchsetzte und 1795 die britische Admiralität befahl, dass alle Matrosen täglich eine Ration frischen Limonensaftes erhielten. Die exakte Austestung zahlreicher Nahrungsmittel auf ihre antiskorbutische Wirkung und der Nachweis eines kausalen Zusammenhanges mit einem Vitamin C-Mangel erfolgte erst in diesem Jahrhundert. 1928 gelang Albert Szent Györgyi reines Vitamin C zu isolieren. Aber erst 1932 erkannten Waugh und King, dass es sich bei der von Szent Györgyi entdeckten Substanz um Vitamin C handelte. Bekannt wurde Vitamin C vor allem Ende der 70er Jahre durch Linus Pauling, dem zweifachen Nobelpreisträger. Er erkannte damals den therapeutischen Nutzen dieses vielseitigen Vitamins. Das Linus Pauling Institut in den Vereinigten Staaten führte Anfang der 80er Jahre grundlegende Studien durch, die den Einsatz von Vitamin C in der Prävention und Therapie solider Tumoren begründeten.

Seit Anfang der 90er Jahre wird intensiv auf dem Gebiet der Vitamin C-Therapie geforscht. Allein in der „Medline“ erschienen seit 1990 weit mehr als 4000 Arbeiten, die sich schwerpunktmäßig mit Vitamin C beschäftigen.

 

 

II. Was leistet Vitamin C in der Tumortherapie?

Viele Tumorpatienten weisen einen erheblichen Mangel dieses Vitamins auf. Die Wiederherstellung der körpereigenen Reserven ist sehr wichtig.

Viele Ursachen tragen beim Tumorpatienten zu einem Vitamin C-Defizit bei: Tumorkachexie, Chemo- und Strahlentherapie, parenterale Ernährung, Depression, Appetitlosigkeit, Magen-, Darmschmerzen, Dysphagie,    Malabsorption in Folge der Bestrahlung, erhöhter Energieverbrauch und schlechte Energieverwertung.

 

Besonders unter Chemo- und Strahlentherapie kann der Vitamin C-Spiegel auf minimale Werte sinken. Während dieser Therapien ist nicht nur die enterale Ernährung in Bezug auf die Quantität und Absorption des Vitamins gestört, sondern es kommt auch zu einem Anstieg freier Radikale und hierdurch zu einem erhöhten Vitamin C-Verbrauch. Bei einer Immunotherapie mit IL2 reduziert sich der Ascorbinsäurespiegel zum Beispiel um 80%. Bei einer Kombination von IL2 und Lymphokin-aktivierten TK-Zellen sinkt die Vitamin C-Konzentration auf Plasmawerte unter 0.049 mg/dl (Marcus 1991). Ein manifester Skorbut wird bei Plasmawerten von 0.02 mg/dl Vitamin C gefunden.

 

Skorbut bei Tumorpatienten

Die ersten Anzeichen des Skorbuts drücken sich durch ein Nachlassen der Körperkräfte, Depressionen, Ruhelosigkeit und rasch eintretende Erschöpfungszustände bei körperlicher Anstrengung aus. Der Patient klagt über Muskelschmerzen und die Haut wird fahl und dunkelgrau. Im nächsten Stadium kommt es zu Geschwüren am Gaumen, zu Zahnfleischbluten und Zahnausfall als Ausdruck einer Bindegewebsschwäche. Blutungen treten im Muskel und anderen Geweben auf. Die letzten Stadien der Erkrankung sind gekennzeichnet durch schwere Erschöpfungs-zustände, Diarrhöe und Schädigungen der Lunge und Nieren, die schließlich zum Tod führen.

 

Vielerorts wird davon ausgegangen, dass Skorbut in den Industrieländern kaum noch vorkommt. Ein Vitamin C-Defizit bzw. erste Anzeichen von Skorbut treten jedoch bei Personen mit einseitigen Ernährungsgewohnheiten und vor allem bei chronischen Erkrankungen mit einem erhöhten Radikalspiegel auf. Ein massives Vitamin C-Defizit ist z.B. bei Patienten mit rheumatoider Arthritis und bei Asthmatikern nachgewiesen. Tumorpatienten weisen generell einen Mangel an anti-oxidativen Vitaminen auf, der durch die Strahlen- und Chemotherapie weiter verstärkt wird (Clemens 1994).

 

Olivier Fain und Kollegen untersuchten am Jean Verdier Hospital in Bondy, Frankreich das Auftreten von Skorbut bei Tumorpatienten und bei Patienten mit anderen Erkrankungen und publizierten ihre Beobachtungen 1998 im    BMJ (British Medical Journal). Bei 219 beobachteten Tumorpatienten fanden sie 6 Fälle von Skorbut. Dies bedeutet, dass jeder 37. Patient unter Skorbut litt. Bei 3723 beobachteten Patienten mit einer anderen Grunderkrankung wies nur jeder 621. Anzeichen von Skorbut auf. Bei dieser Untersuchung handelte es sich nicht nur um den Nachweis erniedrigter Vitamin C-Plasmaspiegel, sondern es wurden manifeste Anzeichen von Skorbut wie Erschöpfung, Zahnfleischbluten, Gingivitis etc. beobachtet.

 

Tumorprävention

Vitamin C schützt den Organismus vor karzinogenen und mutagenen Stoffen. Freie Radikale sind nachweislich an allen Stadien der Tumorentstehung beteiligt. Vitamin C ist das effektivste Antioxidanz im menschlichem Blutplasma (Frei 1989). Zudem regeneriert Vitamin C oxidiertes, d.h. radikalisches Vitamin E und bewirkt hierdurch einen Schutz der Lipidmembran (Niki et al. 1991), unter Kooperation der Glutathionperoxidase.

 

Epidemiologische Studien zeigen eine enge Korrelation zwischen dem Vitamin C-Status und der Häufigkeit des Auftretens bestimmter Tumorarten. Niedrige Vitamin C-Plasmaspiegel korrelieren eng mit dem Risiko an Oesophagus-, Larynx-, Mundhöhlen-, Pankreas-, Magen-, Rektum-, Brust- und Zervixkrebs zu erkranken (Block 1991). Hierbei ist auffällig, dass Tumore der Verdauungsorgane überwiegen. Grund hierfür ist sicherlich die Inhibierung der Nitrosaminbildung durch Vitamin C (Weisburger 1991, Tannenbaum 1991). Auch der Einfluss auf Helicobacter pylori-Infektionen wird von Bedeutung sein. Personen mit hoher Vitamin C-Aufnahme leiden seltener an einer Helicobacter-Infektion.

 

Ein Vitamin C-Defizit führt zudem zu einem Anstieg von Mutagenen in der Fäzes und zur vermehrten oxidativen Schädigung der Spermien-DNA (Jakob 1991).

 

 

III. Die orale versus die parenterale Therapie

Die Resorption von Vitamin C erfolgt hauptsächlich durch einen Na+-abhängigen, aktiven Transport im Duodenum und im proximalen Jejunum, aber auch die Mundschleimhaut ist zur Resorption befähigt. Die Resorption sinkt mit steigenden Einzeldosen und erreicht eine Sättigung.

 

  1. Zudem zeigen sich hohe orale Applikationen von Vitamin C nicht selten als unverträglich im Bereich des Gastrointestinaltraktes.
  2. Die perorale Aufnahme von Ascorbinsäure wird so durch das Resorptionsvermögen und die gastrointestinale Verträglichkeit begrenzt.
  • Bei einer Hochdosistherapie mit Vitamin C zeigt sich deshalb die intravenöse Gabe der peroralen überlegen.

 

 

IV. Die Bioverfügbarkeit von Ascorbinsäure nach einer hochdosierten Infusionstherapie

 

In einer in 1998 durchgeführten Pilotstudie wurden Daten zur Pharmakokinetik und Pharmakologie nach hochdosierten intravenösen Gaben von Ascorbinsäure bei gesunden Probanden erhoben.

 

Bioverfügbarkeit von Ascorbinsäure nach hochdosierter Infusionstherapie

Die biologischen Funktionen der Ascorbinsäure sind vielgestaltig. Insbesondere ihre antioxidativen Eigenschaften haben zunehmend Aufmerksamkeit erlangt.

 

Freie Radikale entstehen z.B. als Nebenwirkungen therapeutischer Maßnahmen wie Strahlentherapie, Chemotherapie mit Zytostatika und bei Operationen. Die Verabreichung von Antioxidantien in Form hochdosierter Vitamin C-Präparate vermag die schädigenden Nebenwirkungen einzugrenzen. Voraussetzung dafür ist eine hohe Bioverfügbarkeit der Ascorbinsäure zum Zeitpunkt des verstärkten Anfalls freier Radikale.

 

Plasmakonzentrationen von Ascorbinsäure und Ausscheidung im Urin

Die Bioverfügbarkeit charakterisiert die Geschwindigkeit und das Ausmaß, in dem der therapeutische Anteil eines Arzneimittels aus den jeweiligen Arzneiformen freigesetzt bzw. am Wirkort verfügbar wird. Sie lässt sich durch    Messungen der Arzneistoffkonzentration in den Körperflüssigkeiten bestimmen und gibt Auskunft über den akuten pharmakologischen Effekt.

 

In einer GCP-gerechten Studie zur Pharmakokinetik und Pharmakologie nach hochdosierten intravenösen Gaben von Ascorbinsäure wurden die Arzneistoffkonzentrationen im Blutplasma und im Urin in Intervallen über einen Zeitraum von 24 Stunden bestimmt. Für die quantitative Bestimmung der L-Ascorbinsäure in Human-Plasma- und Urinproben wurde eine validierte Normalphasen-HPLC-Bestimmungsmethode angewendet. Sie wurde vor und während der Bearbeitung der klinischen Proben im Konzentrationsbereich der HPLC-Messproben von 1 bis 250 µg/ml L-Ascorbinsäure validiert. Die ermittelten Plasmakonzentrationen an Ascorbinsäure nach Infusionen von Vitamin C-Injektopas® zeigten nach Gaben von 7,5 g eine wirksame, über die physiologischen Werte hinausreichende Plasmakonzentration für einen Wirkungszeitraum von ca. 6 Stunden, nach Gaben von 15 g Ascorbinsäure für einen Wirkungszeitraum von 12 Stunden.

 

Diese Wirkungsdauer ist besonders zur gezielten Beseitigung von Folgezuständen nach therapeutisch induzierter Radikalbildung sinnvoll und hat sich in der Praxis bewährt. Hierzu gehören vor allem die Strahlentherapie und die Chemotherapie, die über den Zellzerfall zur Bildung freier Radikale führen, sowie alle entzündlichen Prozesse, bei denen freie Radikale freigesetzt werden (z.B. entzündliche, rheumatische Erkrankungen).

 

Die kumulative Ausscheidung von Ascorbinsäure im Urin zeigte bei Gaben von 7,5 g und 15 g eine Elimination des Wirkstoffes in 24 Stunden von ca. 73 %, d.h. von 7,5 g verabreichtem Vitamin C wurden in 24 Stunden 5,5 g, von 15 g verabreichtem Vitamin C wurden in 24 Stunden 11 g ausgeschieden. Die verbleibenden 2 bzw. 4 g Vitamin C wurden vollständig verstoffwechselt.

 

Die im Rahmen dieser Studie zur Bioverfügbarkeit ermittelten Werte zur Plasmakonzentration von Ascorbinsäure und zur kumulativen Ausscheidung von Ascorbinsäure im Urin nach Gaben von 7,5 g und 15 g Vitamin C in Form von 50 ml bzw. 100 ml Vitamin C-Injektopas® unterstreichen die große therapeutische Breite der hochdosierten Vitamin C-Therapie und gestatten eine gezielte Ableitung der Dosierung in Abhängigkeit vom Zeitraum des zu erwartenden verstärkten Anfalls freier Radikale.

 

 

V. Viele Gründe sprechen für einen Einsatz von Vitamin C in der Therapie solider Tumoren

 

Vitamin C…..

….. besitzt tumorzytotoxische Eigenschaften

(Kurbacher 1996, Riordan 1995, Metzger 1999)

 

Vitamin C wird in der Therapie solider Tumore komplementär eingesetzt. Es wird nicht als Zytostatikum verwendet, sondern begleitend zur konventionellen Therapie (Chemo-, Strahlen- oder Immunotherapie) gesehen. Kürzlich durchgeführte in-vitro-Studien deuten jedoch auch auf tumorzytotoxische Eigenschaften des Vitamins hin. Hierbei zeichnet sich Vitamin C durch eine selektive Wirkung aus. Vitamin C-Konzentrationen, die zu einer 100 % Inhibition des Wachstums von Tumorzellen führen, haben keinen oder einen sehr geringen Einfluss auf die Wachstumseigenschaften normaler Zelllinien. Diese in-vitro-Untersuchungen wurden bislang u.a. mit Kolonkarzinomzellen bzw. normalen Kolonfibroblasten, endometrialen Adenokarzinomzellen,    Pankreaskarzinomzellen und normalen Hautfibroblasten durchgeführt (Riordan 1995).

 

Zwei neue in-vitro-Studien mit dem Präparat Vitamin C-Injektopas® 7,5 g zeigen ebenfalls sehr vielversprechende Ergebnisse. Kurbacher et al. untersuchten 1996 den Einfluss unterschiedlicher Vitamin C-Konzentrationen auf das Wachstum menschlicher Mammakarzinom Zellen. Bei den verwendeten Zell-Linien MCF-7 und MDA-MB-231 zeigt Vitamin C in einer Konzentration zwischen 102 und 103 µM (1,76 – 17,6 mg/dl) antineoplastische Aktivität.

 

Metzger et al. führten 1999 ebenfalls Zytotoxizitätsstudien mit dem Präparat Vitamin C-Injektopas® 7,5 g durch. Die Untersuchung wurde mit einem Cytosensor-Microphysiometer durchgeführt. Hierbei werden der Metabolismus und die pH-Wertveränderungen der Tumorzelle kontinuierlich über 20 Stunden “online” aufgezeichnet. Diese in-vitro-Untersuchung ergab folgende IC50-Werte (der IC50-Wert gibt die Vitamin C-Konzentration an, die notwendig ist, um das Wachstum der Tumorzelle zu 50 % zu inhibieren; d.h. je kleiner dieser Wert ist, desto effektiver ist die tumorzytotoxische Wirkung des Vitamin C):

 

–     Lungen-Ca (A549)                              IC50 = 0.98 mM

–     Hautmelanomzellen (A375.S2)            IC50 = 0.32 mM

–     akute Leukämiezellen (Jurkat)             IC50 = 0.40 mM

–     Mamma-Ca (MCF-7)                           IC50 = 0.27 mM

 

Die Sensitivität der verwendeten Zelllinien gegenüber Vitamin C ist folglich sehr unterschiedlich. Sie nimmt in der Reihenfolge Mamma-Ca > Hautmelanomzellen > akute Leukämiezellen >> Lungen-Ca ab. Diese Ergebnisse werden durch tierexperimentelle Untersuchungen bestätigt (Mamma-Ca Pauling 1985, Tsao 1988, Lungen-Ca Leung 1992, Hauttumore Dunham 1982).

 

Linus Pauling und Ewan Cameron publizierten bereits 1978 eine Untersuchung an 100 „austherapierten“ Tumorpatienten. Die Patienten erhielten 10 g Vitamin C peroral. Eine historische Kontrollgruppe von 1000 Tumorpatienten mit vergleichbarer Behandlung diente als Kontrolle. Es zeigte sich eine um 300 Tage erhöhte Überlebenszeit in der Vitamin C-Gruppe. 22 % der Versuchsgruppe und nur 0,4 % der Kontrollgruppe überlebten ein weiteres Jahr. Die durchschnittliche Überlebenszeit dieser 22 Patienten betrug 2,5 Jahre.

 

Die perorale Aufnahme von Ascorbinsäure ist jedoch durch das Resorptionsvermögen und die Magenverträglichkeit begrenzt. Besonders bei vorangegangener Chemotherapie ist die enterale Resorption und die Magenverträglichkeit durch die angegriffene Magen-, Darmschleimhaut zusätzlich herabgesetzt. Bei der Hochdosistherapie zeigt sich deshalb die intravenöse Gabe der peroralen überlegen. Cameron entwickelte das Therapieregime von Pauling im Vale of Leven Hospital in Schottland weiter. Sein Therapieschema besteht aus einer initialen Infusionstherapie (bis 10 g Vitamin C täglich) und einer oralen Anschlussbehandlung.

 

Nach diesen ersten klinischen Untersuchungen von Pauling und Cameron wurden in Bezug auf die Grundlagenforschung viele tierexperimentelle und in-vitro-Studien durchgeführt. In den 90er Jahren erwachte auch das Interesse an der klinischen Forschung wieder.

 

Hoffer und Pauling demonstrierten 1993 mit der Hardin Jones biostatistischen Analyse, dass die Mortalität von Krebspatienten (insgesamt 134 Patienten/101 mit Substitution und 33 als Kontrolle), die regelmäßig Vitamin C, weitere Vitamine und Mineralstoffe einnehmen, reduziert ist. Hierbei zeigen sich Sensitivitätsunterschiede, die sich wie folgt zusammenfassen lassen:

 

  • 40 % der Vitamingruppe sind exzellente Responser mit einer Überlebenszeit von 5 und mehr Jahren.
  • 60% der Vitamingruppe zeigen eine gute Reaktion mit einer Überlebenszeit von 540 Tagen.
  • Diese 60% zeigen im Vergleich zur Kontrollgruppe eine vierfach höhere Überlebenszeit.

 

Den Effekt von Vitamin C (750 mg), Vitamin E (160 mg) oder ß-Carotin (9 mg) bei 40 Patienten mit adenomatösen Polypen untersuchten Cahill et al. 1992. Die Kontrollgruppe bestand aus 20 Probanden ohne kolonale Erkrankungen. Vitamin E führte zu keiner Veränderung der Proliferationsrate. Durch ß-Carotin konnte eine Reduktion der Proliferation an der Krypten Basis erreicht werden. Vitamin C führte zu einer Reduktion der Zellproliferation in allen Teilen der Krypte. Es konnten Proliferationswerte wie in der Kontrollgruppe erzielt werden. Diese Ergebnisse lassen vermuten, dass durch kontinuierliche Vitamin C-Zufuhr das Wiederauftreten von adenomatösen Polypen reduziert werden kann. Diese Annahme konnte 1993 durch Roncucci et al. bestätigt werden. 209 Patienten mit vorangegangener Polypektomie erhielten täglich 1 g Vitamin C, 30.000 I.E. Vitamin A und 70 mg Vitamin E. Die Anzahl der wiederauftretenden Adenome konnte von 35,9 % auf 5,7 % gesenkt werden.

 

Bei Patienten mit oraler Leukoplakie und Patienten nach Entfernung eines Mundhöhlenkarzinoms konnte durch die tägliche Einnahme von 1 g Vitamin C, in Kombination mit Vitamin E und ß-Carotin, eine Besserung der Präkanzerosen (Dysplasie-Grad) um 98% erreicht werden (Zöller et al. 1997).

 

Die Wirkmechanismen des Vitamin C, die den tumorzytotoxischen Eigenschaften zugrunde liegen, sind noch nicht exakt erforscht. Erste Hinweise zeigen jedoch die Arbeiten von Lupulescu 1991 (Vitamin C reduziert die DNA-, RNA- und Protein-Biosynthese in Krebszellen), Liehr 1991 und Potdar 1992 (Vitamin C reduziert und moduliert Effekte von Kanzerogenen).

 

Neben der spezifischen Zytotoxizität von Vitamin C gegenüber bestimmten Tumorzelllinien, sind die allgemeineren Funktionen dieses Vitamins auf das Bindegewebe und das Immunsystem in der Tumortherapie ausschlaggebend.

 

…steigert die zelluläre und humorale Immunantwort

(Übersicht bei Bayer und Schmidt 1991)

 

Die stimulierenden und protektiven Einflüsse des Vitamin C auf das Immunsystem sind bereits seit langem bekannt (hohe Vitamin C-Konzentration in Leukozyten). Sogar in Gegenwart von Karzinogenen, die normalerweise zu einer Reduktion der Immunantwort führen, führt Vitamin C zu einer Steigerung der Abwehrkräfte. Führend ist die Steigerung der Chemotaxis der Leukozyten und die Dämpfung der T-Suppressor-Lymphozyten.

 

…hat eine schmerzlindernde Wirkung und führt zu einem besseren Allgemeinbefinden

(Cameron 1991; Riordan et al. 1990; Campbell und Cameron 1991)

 

Cameron beschreibt, basierend auf seinen Erfahrungen im Vale of Leven Hospital, eine Verbesserung des Wohlbefindens und des Karnofsky-Indexes (Beurteilung der Aktivität von Patienten unter Berücksichtigung körperlicher und sozialer Faktoren) innerhalb von 5 – 7 Tagen. Grund für diese Verbesserung ist die geförderte endogene Carnitinsynthese, für die    Vitamin C erforderlich ist. Carnitin ist für den Transport der Fettsäuren in die    Mitochondrien notwendig und fördert somit die Energieversorgung des Organismus. Ferner beobachtet er eine Erleichterung der Schmerzen bei skeletalen Metastasen nach 5 – 7 Tagen. Teilweise kann ein Absinken von Proteintumormarkern im Serum festgestellt werden und in günstigen Fällen eine Resorption maligner Pleura-Ergüsse und eine Reduktion der pulmonalen Metastasengröße. Das Behandlungskonzept beginnt mit einer adjuvanten hochdosierten intravenösen Vitamin C-Therapie (0,5 – 10 g/die), an die sich eine kontinuierliche orale Vitamin C-Gabe (10 bis 30 g/ die) anschließt (Cameron 1991). Weiterhin existieren in der Literatur Fallbeispiele, welche unter hochdosierter Vitamin C-Therapie bei Krebspatienten (Adenokarzinom der Niere, Retikulumzellsarkom) eine Verbesserung des Allgemeinbefindens sowie spontane Remission beschreiben (Riordan et al. 1990, Campbell und Cameron 1991).

 

… ist essentiell für die Stabilität des Bindegewebes und verbessert die Wundheilung

(Taylor 1975, Dryburgh 1985, Vaxman 1990, Yu 1991 und Kim 1992)

 

Eine der wichtigsten Funktionen des Vitamin C besteht in der Hydroxylierung der zwei für die Kollagensynthese essentiellen Aminosäuren Prolin und Lysin. Vitamin C ist jedoch nicht nur für den Aufbau des Kollagens von Bedeutung, sondern greift auch in die Regulation der Abbaumechanismen ein.

 

Bereits 1947 durchgeführte Untersuchungen ergaben, dass Menschen mit einer unzureichenden Vitamin C-Versorgung (10 mg/d) eine um 50 – 60 % verschlechterte Wundheilung aufweisen. Tierexperimentelle Studien bestätigen, dass Vitamin C-Gaben über eine vermehrte Kollagensynthese dosisabhängig zu einer beschleunigten Wundheilung führen (Vaxman 1990, Yu 1991 und Kim 1992).

 

Nach Operationen kommt es am 3. Tag postoperativ zu einem drastischen Abfall der Ascorbinsäurekonzentration in den Leukozyten. Selbst eine Vitamin C-Zufuhr von 500 mg pro Tag kann diesen Konzentrationsabfall nicht verhindern (Sekundärliteratur Dryburgh 1985). Auch Rümelin (1999) spricht von reduzierten Ascorbinsäure Konzentrationen im Plasma in der frühen postoperativen Phase bei einem Patientenkollektiv von 236 Patienten.

 

Interessant in diesem Zusammenhang ist eine Studie bei Patienten mit Druckwunden. Durch tägliche Vitamin C-Gaben konnten die Druckstellen binnen eines Monats um 84 % im Gegensatz zur Kontrollgruppe mit 42,7 % reduziert werden (Taylor 1975).

 

Kombination mit Chemo- und Strahlentherapie

(Shimpo 1991, Taper 1992, 1987, Prasad 1992, Meadows 1986, 1991, Pierson 1985, Kurbacher 1996, Metzger 1999)

 

Der Mangel an antioxidativen Vitaminen wird durch die Strahlen- und Chemotherapie weiter verstärkt (Clemens 1994). Beide Therapieformen    führen zu einer Anhäufung freier, aggressiver Radikale und somit zu einem Absinken der antioxidativen Kapazität. Viele der Chemo- und Strahlentherapie-induzierten Nebenwirkungen sind auf eine Erhöhung des Radikalspiegels in vielen Geweben zurückzuführen. Freie Radikale schädigen Zellmembranen, Proteine und die DNA.

 

In Tiermodellen führt die adjuvante, meist intraperitoneal verabreichte Vitamin C-Gabe zu einer Steigerung der inhibitorischen Effekte des Chemotherapeutikums und zur Reduktion der teilweise sehr schwerwiegenden Nebenwirkungen. Besonders interessant sind in dieser Hinsicht drei Untersuchungen, die den kombinierten Einsatz von Vitamin C mit Adriamycin, Oncovin bzw. Methansulphonat-Aminoglykolen beschreiben.

 

Der klinische Einsatz des Adriamycins ist häufig durch ernst zu nehmende Nebenwirkungen, insbesondere Kardiomyopathie durch verstärkte Lipidperoxidation, gefährdet. Die Vitamin C-Injektionen verhindern die Adriamycin-induzierte Kardiomyopathie durch Reduktion der Lipidperoxidation im Herzen (Shimpo et al. 1991).

 

Die Empfindlichkeit einer gegenüber Oncovin resistenten Lebertumorzelllinie kann durch zuvor verabreichte Vitamin C-Injektionen erheblich gesteigert    werden. Diese Therapie führt zu einer erhöhten Überlebenszeit (Taper 1992).

 

Improsulfan tosilat (Drug 864.T, NSC 140117), ein alkylierendes Zytostatikum, weist eine starke Toxizität auf. Eine Dosierung von 200 mg/kg führt in tierexperimentellen Untersuchungen bei ca. 10 % der Tiere innerhalb kürzester Zeit zum Tod. Die adjuvante Injektion von Vitamin C    (250 mg/kg pro Tag für 6 Tage, beginnend am ersten Tag nach der Injektion der Tumorzellen) bei Tieren mit Ehrlich-Ascites-Karzinom unter Improsulfan tosilat-Therapie verhindert die frühe Mortalität und erhöht die durchschnittliche Überlebenszeit um 77 %. Auch die Anzahl der Langzeitüberlebenden steigt bei dieser Kombination von 50 % (Improsulfan tosilat allein) auf 80 % (Kombination Improsulfan tosilat und Vitamin C). Zur Bestimmung der Gewebstoxizität wurde der Spiegel an DNA, RNA, Protein    und bestimmten Enzymen in Leber und Viszera bestimmt. Alle durch Improsulfan tosilat gestörten Parameter können durch die Kombination mit Vitamin C normalisiert werden (El-Merzabani et al.1989).

 

Erste Untersuchungen an Tieren geben Hinweise, dass die adjuvante Vitamin C-Injektion die Strahlentoleranz des normalen Gewebes (Haut und Knochenmark) erhöht, ohne gleichzeitig die benötigte Strahlendosis zur Reduktion des Tumorgewebes zu verschieben (Okunieff 1991).

 

Zur Zeit existieren keine Untersuchungen zur Beeinflussung der Pharmakokinetik und -dynamik bestimmter Zytostatika durch adjuvante hochdosierte Vitamin C-Gaben. Aus diesem Grunde sollte die Vitamin C-Hochdosistherapie zeitversetzt zur Chemotherapie erfolgen (je nach Halbwertszeit des Chemotherapeutikums 1-3 Tage).

 

An den infusionsfreien Tagen kann Vitamin C oral eingenommen werden. Die Dosierung richtet sich nach der Magenverträglichkeit des Patienten. Um weitere Anhaltspunkte über den kombinierten Einsatz von Chemo- und Vitamin C-Therapie zu erhalten, wurde die Kombination von Vitamin C-Injektopas® 7,5 g mit unterschiedlichen Zytostatika in-vitro getestet.

 

Die in-vitro-Studie von Kurbacher 1996 untersuchte die Kombination von Vitamin C-Injektopas® 7,5 g mit Doxorubicin, Cisplatin und Paclitaxel auf Mamma-Ca-Zellen. Die verwendeten Zelllinien (MCF-7 und MDA-MB-231) sind resistent gegenüber Doxorubicin, MCF-7 ist resistent gegenüber Cisplatin und MDA-MB-231 ist nur moderat sensitiv gegenüber Cisplatin. Beide Zelllinien sind jedoch sehr sensitiv gegenüber Paclitaxel. Alle drei Zytostatika wurden durch Vitamin C-Konzentrationen zwischen 1 und 102 µM in ihrer Reaktion verstärkt. Die Kombination zwischen Vitamin C und Cisplatin sowie Paclitaxel ist teilweise synergistisch, additiv oder subadditiv, wogegen die Kombination mit Doxorubicin durchweg synergistisch ist.

 

Metzger et al. kombinierten Vitamin C mit Cisplatin, Doxorubicin und 5-Fluorouracil (5FU):

 

Cisplatin + Vitamin C

 

Jurkat-Zellen (akute Leukämiezellen))

Zytotoxische Wirkung von Cisplatin wird durch Vitamin C deutlich verstärkt.

 

A.375.S2-Zellen (Hautmelanom)

Zytotoxische Wirkung von Cisplatin wird durch Vitamin C gering verstärkt.

 

A549-Zellen (Lungen-Ca)

Zytotoxische Wirkung von Cisplatin wird durch Vitamin C nicht potenziert.

 

MCF-Zellen (Mamma-Ca)

Zytotoxische Wirkung von Cisplatin bei 5% PP durch Vitamin C abgeschwächt bei 10% verstärkt.

 

 

Doxorubicin + Vitamin C

 

A.375.S2-Zellen (Hautmelanom)

Zytotoxische Wirkung geringer Doxorubicin Konzentrationen (1% PP) durch Vitamin C deutlich verstärkt; bei höheren Doxorubicin Konzentrationen ist die Wirkung des Doxorubicins allein bereits so stark, dass sie durch Vitamin C nicht mehr verstärkt werden kann.

 

Jurkat-Zellen (akute Leukämiezellen)

Zytotoxische Wirkung von Doxorubicin wird durch Vitamin C deutlichverstärkt.

 

5FU + Vitamin C

 

MCF-Zellen (Mamma-Ca)

5FU zeigt keine zytotoxische Wirkung. Durch die Kombination mit Vitamin C wird bei der höchsten 5FU-Konzentration eine geringe zytotoxische Wirkung erzielt. Vitamin C allein besitzt eine höhere Zytotoxizität als die Kombination.

 

Diese in-vitro-Studien machen bereits deutlich, dass nicht nur das verwendete Chemotherapeutikum, sondern auch die Tumorart bei der kombinierten Gabe von Vitamin C und Chemotherapie von Bedeutung ist. Diese Ergebnisse liefern erste Hinweise; die Kombination von Zytostatika und Vitamin C-Infusionen bedarf jedoch weiterführender klinischer Studien.

 

 

VI. Wichtig für die Praxis

 

  1. Die Vitamin C-Therapie stellt keine Alternative zu konventionellen Therapien wie Chemo-, Immun- oder Strahlentherapie dar. Vitamin C-Infusionen werden adjuvant in der Therapie solider Tumore eingesetzt.
  2. Bei Tumorarten, die immunoaktive Zellen betreffen (z.B. Leukämiezellen etc.) liegen zur Zeit keine ausreichenden Erfahrungen vor. Da Vitamin C die zelluläre Immunantwort stimuliert, ist jedoch von einem Einsatz, ähnlich wie bei der Misteltherapie, abzuraten. Zudem existieren in der Literatur widersprüchliche in-vitro-Ergebnisse bezüglich der Kombination von Vitamin C und nicht-lymphozytären und myeloischen Leukämiezellen.
  3. Die Vitamin C-Hochdosistherapie sollte zeitversetzt zur Chemo- und Strahlentherapie erfolgen (je nach Halbwertszeit des Chemotherapeutikums 1-3 Tage), da klinische Daten über mögliche Interaktionen fehlen.
  4. An den infusionsfreien Tagen sollte eine orale Vitamin C-Gabe erfolgen. Die Dosierung der oralen Medikation richtet sich nach der Magenverträglichkeit des Patienten (möglichst > 1 g/Tag).

 

VII. Therapie-Synthesen in der Onkologie

 

Krebs ist eine komplexe Erkrankung, der zahlreiche Störungen zu Grunde liegen. Es reicht so nicht aus, sich nach der Diagnosestellung damit zu begnügen, die Krebsgeschwulst nur aus dem Körper entfernen zu lassen und/oder eine Chemo- und/oder Strahlentherapie durchzuführen. Vielmehr ist es sinnvoll von Anfang an ein für den Patienten individuelles Therapiekonzept zu erstellen und z.B. die Naturheilkunde mit einzubeziehen.

 

Eine solche alternative Therapie stellt die o. g. Vitamin C-Hochdosistherapie dar. Die Klinik St. Georg in Bad Aibling gehört zu den wenigen onkologischen Einrichtungen, die konsequent ein ganzheitliches-integratives Therapiekonzept verfolgen. “Der Mensch steht im Mittelpunkt und nicht der Tumor bzw. die Krankheit” lautet das Behandlungsmotto der Klinik.

 

Neben den komplementären Therapien wie der Vitamin C-Hochdosistherapie (z.B. Vitamin C-Injektopas®), der Darmsanierung, den ausleitenden Therapieverfahren, der Misteltherapie (z.B. Lektinol, Iscador), der Sauerstofftherapie (Sauerstoffmehrschritt-Therapie nach Ardenne, Ozongaben intramuskulär), der Enzymtherapie (z.B. Proteozym), sowie der Schmerz- und Ernährungstherapie spielen die sogenannten Hyperthermie-Verfahren, zum einen die Tiefenhyperthermie und zum anderen die Ganzkörper-Hyperthermie eine übergeordnete Rolle.

 

Wärme als Urprinzip wird schon lange in der medizinischen Therapie verwendet. So nimmt die klinische Hyperthermie zunehmend Eingang in interdisziplinäre onkologische Therapiekonzepte. Das Wort Hyperthermie stammt aus dem Griechischen (von hyper: zuviel, mehr und thermos: die Wärme). Es ist bekannt, dass Krebszellen auf die Einwirkung von Hitze sensibler reagieren als gesunde Zellen. Sie besitzen nur eingeschränkt die Fähigkeit, ihre Durchblutung äußeren Einflüssen wie Wärme, veränderten Stoffwechselbedingungen und Säurewertänderungen anzupassen. Die Erwärmung bewirkt jenseits einer kritischen Temperatur eine Minderdurchblutung des Tumorgewebes. Untersuchungen ist zu entnehmen, dass die Hyperthermie nicht nur durch den sensibilisierenden Effekt der Wärme, sondern auch auf zytotoxische Effekte auf vorgeschädigte Tumorzellen und sekundäre Auslösung immunologischer Vorgänge zurückzuführen ist. Durch die pro-oxidativ wirkende Ganzkörperhyperthermie kann das Tumorgewebe im Falle einer Chemotherapie-Resistenz wieder auf eine Chemotherapie sensibilisiert werden, so dass Patienten wieder in den Zustand der Behandelbarkeit kommen.

 

Bei der Ganzkörper-Überwärmungsbehandlung wird der gesamte Organismus bis auf 41,5-42° C erwärmt. Parallel wird sie häufig mit Bakterienlysaten (Fieberreaktion) kombiniert. Das Herbeiführen einer zusätzlichen Blutzuckersteigerung mit 500 ml einer 20 % Glukoselösung auf ca. 300 mg/dl führt zu einer zusätzlichen Übersäuerung des Tumorgewebes. Die Ganzkörperhyperthermie läuft über ca. 5 – 6 Stunden und wird unter intensivmedizinischer Überwachung bei Sedierung und Analgesie durchgeführt.

 

Am Nachmittag vor der Behandlung wird ein hochdosiertes Vitamin C-Präparat (z.B. Vitamin C-Injektopas®) infundiert, am Abend erfolgt ein Einlauf. Ist eine Chemotherapie induziert, erfolgt diese in der Plateauphase, jedoch meist in reduzierter Form. Wird ohne eine Chemotherapie gearbeitet, werden in der Entfieberungsphase bis zu 50 g Vitamin C und Ozon intravenös verabreicht. In der sich anschließenden ca. 2 Wochen andauernden weiteren stationären Behandlung wird mit 7,5 g Vitamin C intravenös, verabreicht 1 – 3 mal/Woche, therapiert. An den infusionsfreien Tagen erhalten die Patienten Ascorbinsäurepulver bis zu 3 g über den Tag verteilt.

 

Durch die Kombination von Hyperthermie und Chemotherapie sowie weiteren komplementären Behandlungsansätzen konnten bei vielen Patienten mit austherapierten Tumorleiden deutliche Erfolge erzielt werden.

 

Bei der loco-regionären Hyperthermie wird die Wärme nur regional und direkt auf das von Tumor betroffenen Gewebe oder Organ geleitet. Es erfolgt eine Erwärmung auf 42 bis maximal 44° C, die für ca. 60 – 90 Minuten im Tumorgewebe aufrecht erhalten wird. Auch hier ist eine Kombination mit einer Chemotherapie möglich. Die loco-regionäre Hyperthermie erfolgt während des ca. 3 wöchigen stationären Aufenthaltes ca. 2 – 3 pro Woche, mindestens 6 mal in 3 Wochen. Auch hier ist parallel eine naturheilkundliche Behandlung mit den o.g. Substanzen indiziert.

 

Durch die Behandlungsmöglichkeiten der Komplementärmedizin stehen dem Therapeuten Verfahren zur Verfügung, die es ihm ermöglichen den Patienten ganzheitlich zu behandeln und in die gestörten Funktionskreise einzugreifen. Nicht nur die Lebensqualität, sondern auch das Ansprechen auf konventionelle Therapien und deren Nebenwirkungen können verbessert werden.

 

 

Anschriften der Verfasser:

Dr. med. Friedrich R. Douwes

Dr. med. Friedrich Migeod

Klinik St. Georg

Klinik für Innere Medizin

Interdisziplinäres Zentrum für Onkologie, Immunologie und Umweltmedizin

Hyperthermiezentrum

Rosenheimer Str. 6 – 8

83043 Bad Aibling