Konventionelle Therapie

Therapiegrundsätze

Lokal begrenztes Prostatakarzinomen (pT1–2, N0, M0)

Kurativer Therapieansatz

Mögliche Therapieoptionen in einer potenziell kurativen Situation:

  • Operation: radikale Prostatovesikulektomie (die Prostata einschließlich der anhängenden Samenblasen wird vollständig entfernt)
  • Strahlentherapie: konformale Hochdosis-Strahlentherapie oder interstitielle Brachytherapie

Es besteht heute keine klare Evidenz für die Überlegenheit einer dieser beiden Therapieoptionen. In jüngster Zeit ist auch die so genannte „Dreifache Hormon Blockade“ als Behandlungsform für das lokal begrenzte Prostatakarzinom beschrieben worden. Diese wird mittels Antiandrogen (z.B. Casodex 150 mg / Tag), LHRH-Agonist (z.B. Zoladex 3.6 mg alle 28 Tage) und einem 5-Alpha-Reduktase Hemmer (Finasterid 5mg /Tag) über einen Zeitraum von 12-14 Monaten durchgeführt. Danach werden LHRH-Agonist und Antiandrogen abgesetzt und der 5-Alpha-Reduktase Hemmer als Erhaltungsmedikation weitergegeben.

Metastasiertes Prostatakarzinom

Palliativer Therapieansatz

Die primäre Therapieoption in einer palliativen Situation ist die Androgen-Ablation mittels Antiandrogen und/oder LHRH-Agonist entweder als Monotherapie, komplette hormonelle Blockade, oder auch als „Dreifache Hormon Blockade“; im Vordergrund steht die Erzeugung und Erhaltung von Remission und Lebensqualität. Schmerzhafte Knochenmetastasen sollten bestrahlt werden, entweder durch lokalisierte, externe „Spot-Bestrahlung“ oder mittels intravenös anwendbarer radioaktiver Isotope (z.B. Strontium, Rhenium, Samarium-153, Radium-223); Schmerzlinderung ist so in 80% der Fälle möglich; die zytostatische Therapie hat nur sehr begrenzte Wirksamkeit (meist unter 20% Ansprechrate) und ist nur als Ultima ratio zur kausalen Schmerztherapie indiziert.

Patienten mit einer Lebenserwartung < 10 Jahre

„Beobachten und Abwarten“ (watchful waiting) ist in dieser Situation oft anderen Therapien vorzuziehen, da das Prostatakarzinom im fortgeschrittenen Alter häufig klinisch keine Bedeutung hat. Die weiter unten aufgeführten Therapieempfehlungen gelten daher auch nicht für diese Gruppe, da die Nebenwirkungen der meisten Therapieoptionen jeden Vorteil einer Remission aufheben! Ein 70-jähriger Patient hat z.B. nur ein ca. 10% Risiko, an seinem Prostatakarzinom zu versterben.

Operative Therapie

Radikale Prostatovesikulektomie

Bei der radikalen Prostatovesikulektomie wird die gesamte Prostata mit den Samenblasen und der darüber liegenden Denovillierschen Faszie entfernt; problematisch ist Unterschätzung der Karzinomausbreitung durch heutige diagnostische Methoden im präoperativen Stadium und damit unzureichende Selektion geeigneter Kandidaten zur radikalen Prostatovesikulektomie; hohe Rezidivrate (Rückfallqoute) (bis zu 40%) nach radikaler Operation dadurch wenigstens zum Teil erklärbar.

Indikationen:

  • Stadium T1a,b,c (I): Radikale Prostatovesikulektomie.
  • Stadium T2 pN0 M0 (II): Auf die Prostata begrenzte Tumoren werden radikal entfernt. Im lokal begrenzten Stadium ist damit eine Lebenserwartung entsprechend der gleichaltrigen Normalbevölkerung möglich.
  • Stadium T3 pN0 M0 (III): Radikale Prostatovesikulektomie. 35–75% der Patienten haben nach 3–5 Jahren erneuten PSA-Anstieg. Neben der verzögerten hormonellen Therapie (bei PSA-Anstieg) werden eine adjuvante Hormontherapie oder eine adjuvante Strahlentherapie diskutiert.

Bei Stadium T1–3 N1 M0 und Stadium T4 und/oder M1 (IV) steht die hormonelle Therapie im Vordergrund. Bei obstruktiven Miktionsbeschwerden kann zusätzlich eine palliative transurethrale Resektion erfolgen.

Operationsverfahren

  • Retropubische Prostatovesikulektomie: häufigste Form; Vorteil: gleichzeitige Lymphadenektomie möglich;
  • Perineale Prostatovesikulektomie: bei PSA < 10 ng/ml wird z.T. auf die Lymphadenektomie verzichtet; somit geringere Krankheitshäufigkeit;
  • Laparoskopische Prostatovesikulektomie: geringere Morbidität, aber lange Op-Zeiten, hoher technischer und finanzieller Aufwand.

Postoperative Komplikationen

  • Mortalität: 0–1,5%,
  • Anastomoseninsuffizienz: 1,2–4%,
  • Drittgradige Inkontinenz: 2–7,7%,
  • Erektile Impotenz: 80-100%. (Erholung der Erektionsfunktion kann bei etwa 65% der Männer erreicht werden, die präoperativ erektil potent waren und eine beidseitige Nerv erhaltende Operation erhielten; bei der einseitig Nerv erhaltenden Operation ist diese Rate bei etwa 45%)

Besonderheiten

  • Nerverhaltende Operation (Potenzerhalt!) ist bei Patienten mit einem einseitigen Karzinombefall der Prostata, ohne Beteiligung des Apex möglich.
  • Bei positiven Absetzungsrändern wird in Studien die Effektivität der lokalen Strahlentherapie und der hormonellen Therapie vs. „Beobachten und Abwarten“ untersucht.

Strahlentherapie

Ziel der Strahlentherapie ist, das Krebswachstum zu stoppen, die Krebszellen in der Prostata abzutöten und eine komplette Verminderung des PSA zu erreichen. Hierzu sind vor allem Patienten mit einem Ausgangs-PSA < 10 ng/ml, einem Gleason-Score < 8 ohne Samenblaseninfiltration geeignet. Wird aus medizinischen Gründen oder aber von dem Patienten aus persönlichen Gründen eine Operation abgelehnt, sollte eine Strahlentherapie erfolgen.

Stadium T1 N0 M0

Es werden ähnliche Überlebensraten wie nach radikaler Prostatovesikulektomie gefunden. Die tumorspezifische 10-Jahres-ÜLR nach Strahlentherapie liegt mit 66–86% unter der nach radikaler Prostatovesikulektomie (89–93%), wobei die Daten nur bedingt vergleichbar sind.

Stadium T2 N0 M0

Der Einsatz der konformalen Strahlentherapie wird gegenüber der radikalen Prostatovesikulektomie weiterhin in Studien untersucht. Die Elektronentherapie scheint im Bezug auf die lokale Tumorkontrolle gegenüber der alleinigen Photonentherapie überlegen zu sein. Die moderne 3D-geplante konformale Strahlentherapie mit Beschränkung des Zielvolumens auf die Prostata und Samenblasen (bis 50 Gy) erlaubt die Einstrahlung höherer Dosen von 70 Gy.

Strahlenspezifische Nebenwirkungen

  • Akute Nebenwirkungen: Strahlenzystitis, Strahlenproktitis und Strahlenschäden der Haut bei Mehrzahl der bestrahlten Patienten, klinisch bedeutsam bei 40–60%; jedoch schwere Nebenwirkungen (Grad 3-4) bei etwa 3-5% der Patienten.
  • Spätfolgen: Rektale Blutungen (bei Strahlendosis zwischen 70.2 und 75.6 Gy); Strahlenzystitis, Strahlenproktitis bei 1–9%.

Die Mitbestrahlung der regionalen Lymphknoten führt zu einer deutlichen Steigerung der Toxizität, ohne dass eine Verbesserung in Bezug auf Überleben oder Rezidiv gesichert ist. Die Bestrahlung der Lymphknoten ist deshalb nicht sinnvoll.

Besonderheiten

Die interstitielle Brachytherapie kommt in zwei Formen zum Einsatz:

  • Als Dosis-Schub zusätzlich zur perkutanen Bestrahlung mittels Hochdosis-Nachlade-Technik (High-dose-rate-Afterloading Technik), (kurzzeitig vom Damm [perineal] her implantierte Hohlnadeln, die ferngesteuert mit 192-Iridium beschickt werden).
  • Als alleinige hochdosierte Brachytherapie in Niedrigdosis-Technik, d.h. protrahierte Dosisabgabe, mittels transperinealer Implantation von 125-Jod oder 103-Palladium-Seeds in die Prostata, die dort belassen werden. Voraussetzung ist die Begrenztheit des Tumors auf die Prostata (Tumorstadium T1 oder T2; PSA < 10; Gleason-Score 6; in bildgebenden Verfahren keinerlei Tumorausbreitung, Restharn < 100ml). Die Ergebnisse sind vielversprechend (hohe Dosis im Tumorvolumen bei geringer Belastung der Risikoorgane). Gesicherte Daten über das beste Verfahren liegen aber noch nicht vor.

Palliative Strahlentherapie

  • Indikation bei symptomatischen Knochenschmerzen: 70–90% der Patienten sprechen mit einer Schmerzreduktion bis zur Schmerzfreiheit auf eine lokale Strahlentherapie an. Rekalzifizierung nach Bestrahlung dauert lange; klinisch relevanter Stabilisierungseffekt ist erst nach 2–3 Monaten zu erwarten. Der Einfluss von Biphosphonaten bei Knochenmetastasen wird in aktuellen Studien untersucht.
  • Bei akuter Querschnittssymptomatik sollte eine rasche Bestrahlung mit gleichzeitiger hochdosierter Kortisongabe erfolgen. In bis zu 30% können die Ausfälle reversibel beeinflusst werden.
  • Bei diffusen Knochenschmerzen: Strontium i.v. oder Samarium-Lexidronam i.v. (Umgangsgenehmigung entsprechend der Strahlenschutzverordnung erforderlich).

Medikamentöse Therapie

Hormontherapie

Die Androgen-Deprivation stellt heute eine akzeptierte Therapieform beim fortgeschrittenen Prostatakarzinom dar. Inwieweit eine Verlängerung der Lebenserwartung erreicht werden kann konnte bisher nicht dargestellt werden.

Bei lokal inoperablem Befund, Lymphknotenbefall und Fernmetastasen stellt die AntiandrogenAntiandrogenAntiandrogene Behandlung die Basis-Therapie dar. 20–30% aller Patienten mit Prostatakarzinom sprechen bereits primär auf eine Hormontherapie nicht an und 80% der initialen Responder zeigen aufgrund von Resistenzentwicklung eine Progredienz ihres Karzinoms innerhalb von 1–2 Jahren. Der optimale Zeitpunkt der Hormontherapie wird kontrovers diskutiert.

Die totale Androgen-Blockade zeigt keine Verbesserung des Überlebens, sie verursacht nur hohe Kosten.

Antiandrogene Therapieformen

  • Testosteron-Entzug: durch bilaterale subkapsuläre oder radikale Orchiektomie. Vorteil: kostengünstig, einmalige Behandlung – Patienten-Compliance! Nachteil: operativer Eingriff, nicht reversibel.
  • LH-RH-Analoga: z.B. Goserelin, Leuprorelin, Buserelin: 4-wöchentliche oder 3-monatliche Depotinjektionen (z.B. Zoladex 3.6 mg alle 28 Tage). Testosteron-Serumspiegel sinkt auf Kastrationsniveau ab. Um den initialen Testosteronanstieg zu blockieren, erfolgt die Gabe von Androgen-Rezeptoren-Blocker (z.B. Casodex 50-150 mg p.o. / d) für 2-3 Wochen.
  • Östrogentherapie: unterdrückt das luteotrope Hormon. Finden heutzutage kaum noch Anwendung, da keine Vorteile gegenüber den LH-RH-Analoga, aber kardiovaskuläre Nebenwirkungen und Mammahyperplasie.
  • Steroidale (z.B. Cyproteronacetat = Androcur; 200-300 mg p.o. /d) oder nicht-steroidale (z.B. Bicalutamid = Casodex; 50 mg p.o. /d) Antiandrogene: blockieren die Wirkung des Testosterons am Androgen-Rezeptor und führen oft zu einem Anstieg des Testosterons, welches z.T. über die Aromatase zu Östrogen umgebaut wird; diese Stoffe haben oft mehr Nebenwirkungen als LH-RH-Analoga, aber Potenz bleibt manchmal erhalten.
  • Die totale Androgen-Blockade (LH-RH-Analoga und zusätzlich Cyproteron-Acetat 2×2 Tabletten p.o. tgl. oder Flutamid 3×250 mg p.o. tgl.) ist als Primärmaßnahme nicht gesichert, aber als zweiter Therapieschritt (PD unter ablativer Therapie) sinnvoll. Bicalutamid (Casodex) hat günstigere pharmakologische Eigenschaften, ist aber als geschütztes Präparat deutlich teurer.
  • Gestagentherapie mit Medroxyprogesteronazetat (MPA) (1000 mg tgl. p.o.) oder Kortikoide (Prednison: 50 mg tgl. p.o). hauptsächlich symptomatisch zur Schmerzreduktion und Verbesserung des Allgemeinzustandes.

Hormonrefraktäres Prostatakarzinom

Kommt es trotz Hormontherapie zu einem PSA-Anstieg wird von einem hormonrefraktärem (kastrations-resistentem) Prostatakarzinom gesprochen. Im Vordergrund der Behandlung steht dann die Lebensqualität und eine symptomatische Therapie (z.B. bei Knochenschmerzen, Lymphödemen, obstruktive Miktionsbeschwerden). Hier können Abirateron Acetat (Zytiga®), Enzalutamid (Xtandi®) und auch ProstaSol® oft den Krankheitsprozess verlangsamen oder im Einzelfall sogar aufhalten. Diese sollten vor, oder anstelle der Chemotherapie in Betracht gezogen werden.

Antiandrogen-Entzugssyndrom. Nach Absetzten einer antiandrogenen-Therapie: PSA-Abfall! Diskutiere Ursache: Mutationen am Androgenrezeptor.

Chemotherapie

Für eine zytostatische Therapie ist das Prostatakarzinom aufgrund seiner Biologie (Proliferationsrate sehr niedrig) und aufgrund des Fehlens wirksamer Zytostatika (< 20% Ansprechen) ungeeignet. Eine komplette Remission ist nicht zu erwarten. Zahlreiche Patienten berichten aber über eine subjektive Besserung der Symptomatik. Eine Indikation zur Chemotherapie besteht nur bei symptomatischen Patienten im Progress. Ziel ist die Lebensqualitätsverbesserung. Neue Therapieansätze mit Gemcitabin, Taxanen, Vitamin D, Flavonoiden und Angiogenese-Inhibitoren werden geprüft.

Estramustin­phosphat 560–840 mg (abends), dann 3×140 mg p.o p.o. Tag 1–14 tgl.
Epirubicin
30 mg/m² i.v. wö.
Mitomycin
10 mg/m² i.v. Tag 1
Wiederholung alle 4–6 Wochen

Schmerztherapie

Ein Großteil der Patienten benötigt im Krankheitsverlauf eine Schmerzmedikation. Die Gabe von Analgetika gehört zur Behandlung des hormonrefraktären Prostatakarzinoms, da nahezu alle dieser Patienten im weitern Verlauf symptomatisch werden. Nach einem Stufenplan sollte Schmerzfreiheit zur Verbesserung der Lebensqualität erreicht werden.

  • Stufe I: Nicht-Opioide (z.B. Paracetamol, Metamizol, ASWS je 500–1000 mg/4h),
  • Stufe II: Mittelstarke Opiopide (z.B. Codein 60 mg/4h, Tramadol bis 100 mg/4h),
  • Stufe III: Starke Opioide (z.B. Morphinsulfat 10–300 mg/8h, Buphremorphin 0,4–1,0 mg/6h).

Unterstützt wird die Schmerztherapie durch trizyklische Antidepressiva (z.B. Amitriptylin, Imipramin, Clomipramin).